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邱录贵教授:中国医学科学院北京协和医学院二级主任医师/教授,博士生导师,中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任,天津市脐带血造血干细胞库医学主任,我国淋巴肿瘤学科的主要学科带头人。
  多发性骨髓瘤属于淋巴瘤的一种,是由浆细胞恶性增生引起的一种恶性肿瘤,正常情况下浆细胞在我们机体中分泌各种免疫球蛋白,是我们机体免疫功能的重要组成部分。多发性骨髓瘤以中老年人发病为主,我国国内的发病率为十万分之二到三,我国每年发病两万到三万左右。
权威专家邱录贵主任带您全面了解多发性骨髓瘤

  

  北方网健康专稿:多发性骨髓瘤是起源于生发中心后终末分化的B淋巴细胞(浆细胞)的恶性克隆性疾病,广义上也属于淋巴瘤的一种类型,特征为单克隆浆细胞在骨髓中增殖并合成分泌单克隆免疫球蛋白,导致高钙血症、肾功能损害、贫血和骨质破坏等终末器官损害。从流行病学上来说,MM占所有恶性肿瘤的1%,血液肿瘤的10%。MM的发病率有明显的种族差异,美国非洲裔人群发病率最高,达到12~15/10万,白种人群为5~6/10万,而亚裔人群仅2~3/10万。这是一种主要发生在中老年人群的恶性肿瘤,中位发病年龄在65岁左右。随着老龄化及工业化,近十几年来,我国的多发性骨髓瘤病人呈现明显的增加趋势,但缺乏确切的流行病学统计资料,参照周边国家和我国香港及台湾省的资料,估计发病率在2.0~3.0/10万,每年新发病例在2.0~3.0万左右。

  多发性骨髓瘤有四个主要的临床表现:  

  临床上常见的表现有四大主症,即骨痛、肾功能损伤、贫血和高钙血症。

  骨髓瘤骨病:是MM的重要特征之一,主要表现为骨痛、骨骼肿块和病理性骨折。骨痛可见于70%以上的患者,常为首发症状,其中以腰骶部最常见,其次为胸骨、肋骨和其他部位。早期疼痛较轻,可为间歇性或游走性,晚期疼痛剧烈,呈持续性,可随活动、负重而加重。骨骼肿块是骨髓瘤细胞增生和向髓外浸润形成的骨骼局灶性隆起,主要见于胸骨、肋骨、颅骨、锁骨、脊椎和四肢长骨远端。肿块大小不等,局部质硬,有弹性或有声响,有时骨皮质可有波动感,多伴有压痛,易发生病理性骨折。部分患者也可以发生髓外肿块。病理性骨折可见于高达40%的患者,常见于脊椎骨,尤其是胸腰椎,其次是肋骨、四肢长骨。磁共振技术提高了MM患者中骨折的发现率。多数研究显示病理性骨折是MM中的不良预后因素。

  肾脏损害: 50%~70%的患者有蛋白尿、血尿、管型尿甚至肾功能不全。患者多以水肿、腰痛就诊,检查发现尿本周蛋白阳性和/或肾功能异常。造成肾脏损害的原因有:大量轻链经肾小球滤过后被近曲肾小管重吸收,导致细胞变性,肾小管损害;M蛋白在肾组织内沉积导致肾单位的破坏;高钙血症、高尿酸血症导致结石形成,影响肾功能;淀粉样物质沉积;瘤细胞浸润等。

  血液学相关表现:最常见的是贫血,是骨髓瘤最常见的症状之一,见于50%~70%的患者。造成贫血的原因有:瘤细胞增生抑制骨髓造血功能,肾功能不全导致促红细胞生成素分泌不足,红细胞寿命缩短,出血和化疗抑制等。贫血程度与肿瘤负荷有一定的相关性。出血:出血见于10%~20%的初诊患者,主要表现为粘膜出血和皮肤紫癜,严重者可发生内脏出血和颅内出血。出血的主要原因是血小板减少和凝血功能障碍。

  高钙血症:血钙大于2.58nmol/L即为高钙血症,可以见于10%~30%的初诊患者。临床表现为恶心、呕吐、头痛、厌食、烦渴、多尿、脱水,甚至发生嗜睡、昏迷、心律失常而致死。血钙升高的原因主要是M蛋白与钙结合,导致血中结合钙升高,其次,广泛溶骨性损害导致骨钙释放,血钙升高。

  其它临床表现:包括感染、高粘滞综合征、淀粉样变性和神经损伤。

  感染:是多发性骨髓瘤患者的常见初诊表现,也是治疗过程中的严重并发症和MM患者的主要死亡原因之一。主要是受到疾病影响导致机体体液及细胞免疫功能低下所致。

  高粘滞综合征:是由于血液粘滞度增加影响血液循环,尤其是微循环障碍,导致组织缺血缺氧,引起一系列临床症状,称之为高粘滞综合征。临床主要表现为紫癜、瘀斑、头晕、耳鸣、视物模糊、手足麻木等,严重时导致意识障碍,甚至昏迷。

  淀粉样变性:是蛋白质与糖类物质形成的复合物在组织中沉淀引起的病变,其中蛋白质主要是免疫球蛋白和/或轻链。发生率约15%。受累组织广泛,临床表现主要取决于受累部位,如舌肿大,腮腺肿大、心脏扩大、心肌肥厚、皮肤苔藓样变、肾功能不全、腹泻、皮肤出血、外周神经病变等。

  神经系统损害: 5%~15%的患者初诊时存在神经系统症状。表现为肢体麻木、疼痛、活动障碍等,严重者括约肌失控或瘫痪。主要原因有骨髓瘤、病理性骨折造成脊髓或神经根受到压迫;肿瘤浸润、淀粉样变性或高粘滞血症导致的周围神经病变;罕见中枢神经系统浸润导致相关脑神经症状等。  

  

  如何早期发现和诊断多发性骨髓瘤?

  多发性骨髓瘤的诊断相对简单,多数患者通过骨髓穿刺及血、尿的异常M蛋鉴定等检查就可以得到诊断。但由于多发性骨髓瘤在我国的发病率较低,非血液科医生和大众对这个疾病了解甚少,加之临床表现没有特异性,特别是一半以上的病人是以骨痛和肾功能损害等非血液学表现为首发和主要临床表现,因此临床上极易漏诊和误诊。我国几个主要骨髓瘤诊治中心的统计均显示,我国多发性骨髓瘤患者首次就诊的漏诊和误诊比例高达60%~70%。大家都知道,对疾病而言,早发现、早诊断、早治疗,才能让更多的患者病情得到缓解,甚至完全康复。

  在我国,早期发现和诊断的多发性骨髓瘤的关键在于提高非血液科医生,特别是骨科、肾脏泌尿科和中医科医生对这一疾病的认识。因为多数骨髓瘤的患者往往因骨痛等骨病的临床表现首先就诊于骨科和中医及理疗(按摩)科,或者因为尿泡沫多或尿检发现尿蛋白,甚至肾功能衰竭而首先就诊于肾脏及泌尿科。如果这些科室的医生能够认识这一疾病,对有这些表现的但又不是典型的骨科和肾科疾病患者时,考虑到多发性骨髓瘤的可能,请血液科医生会诊,进行骨髓穿刺、血和尿和M蛋白检查,就可以使更多的患者在较早期得到正确的诊断和治疗。  

  让更多的民众了解这一疾病也是减少多发性骨髓瘤漏诊和误诊的重要环节。当一个人特别是40岁以上的中老年人出现不明原因的骨痛、肾功能损伤、神经功能异常及前述这些临床表现,体检发现有尿蛋白、血沉异常加快、血免疫球蛋白升高等情况时,想到去血液科就诊排除多发性骨髓瘤。特别要强调的是,出现不明原因骨痛时,一定要先排除骨骼的器质性病变,不要轻易去进行中医及理疗按摩,以免发生骨折等严重的并发症。

  多发性骨髓瘤预后怎么样?

  多发性骨髓瘤是一种异质性极大的肿瘤,中位生存时间3~5年,范围由数月到十余年不等。MM诊断明确后,应该对患者进行预后分析和危险度分层,以区分不同预后的患者,以期选择兼顾生存时间和生存质量的最佳治疗方式。

  影响多发性骨髓瘤预后的主要因素包括主要反映肿瘤负荷的临床分期(即D-S分期)、通过血清血β2微球蛋白和血清白蛋白水平间接反映肿瘤负荷与体能状态的国际预后分期(ISS分期)、主要反映肿瘤生物学特征的细胞分子遗传学异常、年龄等。其中细胞分子遗传学异常对多发性骨髓瘤的预后影响最为明显。临床上我们通常会给新诊断的骨髓瘤患者进行瘤细胞的FISH检测以明确其遗传学异常,常见的主要遗传学异常包括:13q缺失、1q21扩增、IgH异位及17p(p53)缺失等,其中以17p(p53)缺失对预后的影响最大。临床上我们对这些因素进行综合分析后将病人分为预后良好(低危)、预后中等(中危)和预后不良(高危)三组,低危和高危组各占15%~20%,中危组占50%~70%的患者。按照现有的规范治疗,低危组中位生存在10年~12年,部分患者甚至可以获得临床治愈;而高危组患者的中位生存则仅有2~3年;居于多数的中危组患者中位生存时间5~7年。

  除了上述因素影响多发性骨髓瘤的预后外,治疗方式(药物)及缓解的质量对骨髓瘤患者的生存具有同样重要的影响。既往传统化疗时,骨髓瘤患者的缓解率只有50%左右,中位生存时间只有2~3年。近15年来通过广泛应用自体造血干细胞移植和新药的治疗,治疗的有效率(缓解率)提高到了90%左右,中位生存延长到5~7年。

  

  

  多发性骨髓瘤如何治疗?

  多发性骨髓瘤的治疗大致可以分为三个阶段或时代。

  传统化疗时代:上世纪60年代至90年代末期(我国大概至2008年左右年)。主要以细胞毒性药物联合皮质激素进行联合化疗,常用药物包括烷化剂马法兰、环磷酰胺,蒽环类药物阿霉素、表阿霉素,以及皮质激素类药物泼尼松、地塞米松等。常用的方案包括MP、M2、VAD及大剂量地塞米松等,其中MP和大剂量地塞米松至今仍然是多发性骨髓瘤治疗的常用基础方案。

  新药时代:上世纪末本世纪初至2015年。以第一代和第二代免疫调节及抗血管新生作用为主的药物沙利度胺和来那度胺(瑞复美),和第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米(万珂)为代表,联合传统化疗药物的广泛应用显著提高了多发性骨髓瘤治疗的近期疗效(缓解率)和远期疗效(生存期)。  

  新型新药时代:2015年美国FDA批准了包括第三代免疫调节剂泊马度胺、第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米(2013年)和依沙佐咪、抗体靶向药物Daratuzmab(抗CD38单抗)和Eluzumab(抗抗CS-1单抗)、以及抗甲基化药物Panbinstat等6个新型抗骨髓瘤药物上市,多发性骨髓瘤的治疗进入一个新时代。

  因此,目前治疗多发性骨髓瘤的药物大致包括四大类。一是传统细胞毒性药物,包括烷化剂(如马法兰、环磷酰胺)、蒽环类药物如阿霉素和皮质激素;二是免疫调节和抗血管新生药物,包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺;三是蛋白酶体抑制剂,包括硼替佐米、卡非佐米和依沙佐咪;四是单克隆抗体靶向药物,包括Daratuzmab(抗CD38单抗)和Eluzumab(抗抗CS-1单抗)。

  临床上对于多发性骨髓瘤大致分为两个群体来进行治疗,即适合做自体造血干细胞移植(ASCT)的相对年轻、体能状态良好的患者,和不适合移植的老年体弱患者。

  适合ASCT患者是指年龄<65岁且没有移植禁忌症的患者。这部分患者相对年轻和具有较好的脏器功能,能够耐受较为强烈的化疗。目前,这部分患者整体治疗包括诱导、ASCT巩固、维持治疗等几个阶段。

  移植前诱导治疗阶段,通常以1-2个新药+地塞米松为基础,联合一个烷化剂或蒽环类药物组成的方案,常用的方案包括以硼替佐米为基础的BD、BCD和PAD方案,以来那度胺为基础的RD、RCD和RAD方案,以沙利度胺为基础的TD、TCD和TAD方案,以及两个新药联合的方案如VTD和VRD方案。在我们中心,对于年轻体能状态良好的高危患者,诱导治疗可能会采用更强烈的    V-DECP和VD-PACE等多药联合方案,以期克服耐药取得更好的疗效。

  一般是在诱导化疗后3-4个疗程后疗效达到PR及以上后进行自体外周血干细胞动员及ASCT,而不必一味追求CR后再行ASCT。这样一方面保证了ASCT前患者具有较小的肿瘤负荷,同时避免过度化疗后出现“贫动员”。如果有可能,我们会尽量收集够两次移植的干细胞量,一份用于一线移植,一份长期保存用于复发后的解救治疗。临床常用的干细胞动员方案:标准方案是大剂量环磷酰胺联合粒细胞集落刺激因子。临床上最常用于骨髓瘤移植预处理的方案是大剂量马法兰(200mg/m2),对于高龄以及肾功不好的可以适当减量。

  不适合移植的患者是指年龄在65-70岁以上、有重要脏器功能损伤及体能状态差的不能耐受强烈治疗的患者,这类患者的治疗大致分为多疗程诱导及巩固和维持治疗两个阶段。诱导巩固治疗通常以MP或低剂量地塞米松(d)为基础,联合1~2个新药进行6至12个疗程的治疗,以达到最佳疗效后再进行维持治疗。常用的方案包括:硼替佐米为基础的VMP、Bd、BCd方案,以来那度胺为基础的MPR、RCD和RAD方案,以沙利度胺为基础的TD、TCD和TAD方案,以及两个新药联合的方案如VTD和VRD方案等。

  多发性骨髓瘤的治疗强调整体持续治疗。在造血干细胞移植和多疗程诱导巩固治疗后,患者获得了最佳疗效后进入维持治疗阶段,以使疾病的平台期(高质量缓解无进展)得到尽可能的延长,进而生存期得到显著延长。目前用于维持治疗的主要药物是免疫调节剂沙利度胺和来那度胺,可以单药应用,亦可以联合小剂量皮质激素。维持治疗的时间尚未统一,有固定周期(通常2年),也可以持续应用至疾病进展或不能耐受。

  特别需要指出的是,自体造血干细胞移植移植不仅在传统化疗时代显著改善了骨髓瘤患者的生存,大量的临床研究均一致证实即使在新型新药时代仍然具有不可替代的作用。由于我国的经济发展相对落后,特别是地区间的不平衡,我国多发性骨髓瘤的治疗仍处于传统化疗和新药治疗时代,自体造血干细胞移植的地位更加重要。

  大多数骨髓瘤患者不能治愈,经过数月至数年的平台期后将复发进展,每次复发后其缓解质量和缓解期会缩短。病人复发后,医生将根据病人复发时的疾病状况、预后分层、既往的治疗方案、治疗反应和耐受性等综合分析,来决定解救治疗的策略和方案。新药临床试验是复发进展的骨髓瘤患者的最佳选择。目前我中心正在进行CD38单抗(Daratuzmab)、卡非佐米、泊马度胺和CPT等几种新药的注册临床试验,是符合入组条件的复发难治骨髓瘤患者的最佳选择。此外,以BCMA Car-T和TCR-T细胞免疫治疗对难治复发骨髓瘤也显示良好的作用,我中心即将启动这两种细胞治疗的临床试验。

  对症支持治疗是多发性骨髓瘤整体治疗的重要组成部分。主要包括以双膦酸盐为主的骨髓瘤骨病的防治、骨髓瘤肾病的治疗、改善贫血的促造血治疗、感染的预防和治疗。

  多发性骨髓瘤病人和家属如何配合医生的诊疗?在家如何进行护理和照料??

  由于骨病、肾功能损伤、贫血、感染及神经炎等并发症,骨髓瘤患者的生活能力和生活质量较低,严重者甚至失去自主生活能力。因此,家人的护理和家庭调理显得十分重要。

  首先,患者和家属需要了解和认识这一疾病,尽量配合医护人员的诊疗和护理。

  在家庭护理上主要注意以下几点:要了解多发性骨髓瘤的治疗是个长期的过程,注意情绪舒缓;劳逸结合,尤其中老年人,注意不要过度劳累,勿使劳过度;MM病人易出现病理性骨折,故应注意卧床休息,避免负重等劳动或运动,但应尽可能避免长期卧床。长期卧床将加重骨质损害、产生褥疮、坠积性肺炎等;注意保暖,避免着凉,室内保持空气新鲜,定期空气消毒。饮食调理:饮食宜清淡,营养均衡。忌食肥甘厚味以及生冷、辛辣及不洁之品。可适当饮用牛奶。有肾功能损伤者、还应采用低盐饮食。

  总结:多发性骨髓瘤是日趋常见的老年血液肿瘤,临床上缺乏特征性表现,容易漏诊和误诊,需要提高对这一疾病的认识,以早发现早诊治。随着自体造血干细胞移植和新药的广泛临床应用,骨髓瘤的疗效越来越好,生存期显著延长,并逐渐成为一种可治、可控的慢性疾病。

 

  邱录贵教授简介:

  邱录贵教授现为中国医学科学院北京协和医学院二级主任医师/教授,博士生导师,任中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任,兼天津市脐带血造血干细胞库医学主任。主要研究方向:淋巴肿瘤的分子发病机制与有效治疗策略,造血干细胞移植临床与相关基础。目前担任国际骨髓瘤工作组专家、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会侯任主任委员、中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟副主席、中华医学会血液学分会委员白血病淋巴瘤学组副组长、天津市血液肿瘤专业委员主任委员等职。邱录贵教授是我国淋巴肿瘤学科的主要学科带头人,他不仅个人在淋巴肿瘤的诊治中积累了丰富和独到的经验,而且长期致力于中国淋巴肿瘤的精准诊断和规范化预后分层治疗的研究和推广应用,为提高我国的淋巴肿瘤诊治水平做出了重要贡献。

  门诊时间:周一上午、周三下午

稿源:天津北方网 编辑:李娜 2017/07/27
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