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2010年4月22-25日,由博福-益普生公司主办的第6届达菲林体外受精(IVF)训练营在美丽的杭州千岛湖如期举行。会议学术顾问、中山大学附属第一医院庄广伦教授在会议致辞中谈到,一年一度的达菲林IVF训练营已顺利进入第六个年头,它为国内辅助生殖领域提供了相互学习、共同促进的交流平台。本届会议突出了创新性、科学性与实践性三大特点。辅助生殖技术在我国已走过20余年。国内创新性临床成果已在部分生殖中心得到了体现。50%以上的临床妊娠率不是不可攀登的高峰。我国辅助生殖的未来发展目标是成就高效、安全、舒适的助孕技术。
在紧张的学术会议之余,与会专家们饶有兴致地参加了会务组安排的户外拓展训练以及“孕育生命之林”晚宴。与会者一致表示期待明年在深圳举行的第7届达菲林IVF训练营。限于篇幅,现仅采撷精要内容报道,以飨读者。
再论促黄体生成素峰
重庆市妇产科医院叶虹教授指出,临床促排卵出现早发促黄体生成素(LH)峰分为三种情况:单一血清LH升高、单一血清孕酮(P)升高以及血清LH和P均升高。
单一血清LH升高表明卵泡尚未黄素化,原因可能为LH刚开始上升或卵泡较小,颗粒细胞上的LH受体少,不能对升高的LH产生反应。大量文献报道,此时给予促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-A)抑制LH,使后者下降至安全范围内,可挽救该助孕周期,从而有望获得较为满意的助孕妊娠结局。
单一血清P升高并非全部由早发LH峰所致,其中有30%的控制性卵巢刺激(COS)周期于绒毛膜促性腺激素(hCG)注射前出现P升高,很难用早发LH峰解释。很多情况下,P升高是成熟颗粒细胞对高促卵泡生成素(FSH)的反应。大量临床研究证据显示,卵泡期P升高对卵子和胚胎质量无负面影响,但可能影响子宫内膜的接受性。根据重庆市妇产科医院经验,hCG日血清P≥3 ng/ml明显影响着床率,此时建议患者放弃新鲜胚胎移植而进行胚胎冷冻,待日后行冻融胚胎移植。
血清LH和P水平均升高表示患者体内出现了早发内源性LH峰并伴有过早黄素化,这种情况对卵子质量、受精、着床等均有负面影响。
目前,临床尚无准确标准判断血清LH和P上升至多少须取消IVF周期。通常,当血清LH和P升高时临床应立即注射促性腺激素释放激素(GnRH),动态观察卵泡发育、血清雌二醇(E2)、LH、P及子宫内膜回声变化,选择hCG注射时间或取消周期。若获得可移植胚胎,则根据hCG注射日血清P浓度决定是否进行新鲜胚胎移植。
GnRH-a与GnRH-A的降调节作用
中山大学附属第一医院李洁教授介绍,GnRH激动剂(GnRH-a)及GnRH-A均能与GnRH-Ⅰ亚型受体结合产生激发或拮抗作用。随着GnRH-a类药物在排卵障碍治疗中的应用,GnRH-a诱发排卵、连续使用短效GnRH-a以及单次使用长效GnRH-a相关临床研究均表明,GnRH-a使血清促性腺激素(Gn)水平出现不同时期的两种变化,即GnRH-a的激发作用和降调节作用。与GnRH-a不同,GnRH-A没有激发效应,给药数小时内就快速抑制FSH、LH分泌,促使血清Gn水平显著下降。
在GnRH-a/GnRH-A可控制性超排卵方案中,卵泡中、晚期与自然周期和无降调节周期比较,主要表现为血清LH缺乏。这种血清LH降低程度与使用GnRH-a/GnRH-A的时间、剂量和剂型高度相关。在高龄妇女、卵巢储备下降妇女以及超声提示为多囊卵巢而月经正常的妇女中,临床表现为卵泡期延长、主导卵泡数量减少、雌激素水平上升缓慢、使用FSH剂量增加。文献报道,当血清LH<0.5 IU/L时,卵子成熟率、受精率和流产率存在显著差异。因此,目前提倡对上述特定患者添加LH以提高卵巢反应性,改善体外受精联合胚胎移植(IVF-ET)结局。
近年来,卵巢局部存在GnRH受体的发现进一步支持了GnRH-a/GnRH-A降调节作用对卵巢局部旁分泌活动影响的假说。目前认为GnRH-a/GnRH-A还可以通过调节卵巢局部颗粒细胞、胞膜细胞凋亡影响卵泡闭锁,通过调节卵泡局部细胞因子分泌改变卵泡内环境影响卵子质量,影响卵子成熟及黄体形成。总之,GnRH-a和GnRH-A对卵巢存在垂体外直接作用,两者均可通过与局部受体结合,干扰细胞增生、凋亡、血管生成及局部因子合成等直接影响卵巢功能。
下丘脑-垂体-卵巢轴与COS
中山大学附属第六医院梁晓燕教授认为,高龄妇女随着卵巢功能下降,下丘脑-垂体-卵巢轴发生变化,高水平E2不能引发LH峰。因此,女性体内高水平E2不可作为排卵的依据。高龄妇女卵泡期小卵泡数目明显下降,起始卵泡直径明显增大,但后期卵泡最大直径明显减小,卵泡启动早,但生长速度慢、排卵直径小。卵巢组织的FSH受体、LH受体数量也随着年龄增长而明显减少,这些因素均与卵子质量下降有关。
在控制性超促排卵(COH)前服用口服避孕药(OC)可减少内源性FSH、LH波动,使内分泌环境保持稳定,但对妊娠结局无明显影响,甚至降低种植率,增加流产风险。服用OC后第2~3天即开始使用Gn,对垂体的抑制功能相对更强,能够获得更均一发育的卵泡,但对妊娠率无明显改善。卵巢功能反应低下的高龄妇女在COH过程中服用OC对妊娠结局也无明显影响。卵巢功能减退时,体内FSH上升,卵巢Gn受体减少,对外源性Gn反应欠佳,即使临床给予大剂量Gn也不会增加卵泡的数量,建议使用微刺激方案,取卵后应加强黄体支持。
综上所述,随着患者年龄增长,体内FSH逐渐升高,卵泡的早启动、卵巢组织Gn受体数目减少及随着卵子本身质量的下降均会影响高龄妇女卵泡的发育。下丘脑-垂体对性激素的敏感性下降使不排卵几率增加。高龄妇女即使体内E2达到引发排卵的浓度,临床也不能认定发生排卵。
促排卵中FSH的最大值
华中科技大学附属同济医院朱桂金教授表示,FSH剂量调整以及目前人为无法控制的卵巢对FSH的反应性都是值得探讨的问题。对于卵巢功能正常者,增加FSH剂量并不增加妊娠率,反而增加卵巢过度刺激综合征发生风险,但垂体Gn低于150 IU可能降低部分患者的累计妊娠率。因此,建议临床将大多数患者的Gn启动剂量设为150~225 IU。
对于卵巢反应不良者,尽管增加Gn剂量是普遍接受的方法,但尚无证据证实其有效性。目前临床上Gn使用的最大剂量为600 IU,但循证证据证实300 IU以上不能改善获卵数和妊娠率,提示300 IU可能是卵巢反应不良使用剂量的上限。低反应是由于卵巢内卵泡数下降引起的,因此不可能在短期内用内分泌方法来改善募集卵泡。即使增加剂量使获卵率增加,也不能归因于Gn的剂量增加,因为患者每一个周期的反应是不能重复的,下一个周期的改善无法确定是增加剂量还是仅仅是随机发生的。增加剂量或剂量不变,获卵数都可能增加或减少。
本次会议上,国内著名生殖医学专家庄广伦、乔杰、陈子江、李尚为、黄国宁、叶碧绿、邢福祺、朱依敏、张松英、李红、靳镭教授等带领与会者一起分享了众多IVF领域最新成果。除上述演讲摘要外,郑州大学第一附属医院孙莹璞教授探讨了超排卵是促进卵泡同步化还是放大卵泡发育不同步的问题;湖南省妇幼保健院高士友介绍了降调节与Gn启动的新思路;上海交通大学医学院附属第九人民医院匡延平教授介绍了超排卵中晚期克罗米芬防止LH峰的研究;珠海市妇幼保健院杨桂艳分析了短效曲瑞林长方案在卵巢储备降低患者超促排卵中的应用;中山大学孙逸仙纪念医院杨冬梓教授分析了FSH/LH比值变化的临床意义;中山大学附属第一医院杜敏联教授从中枢性性早熟治疗角度分析了GnRH-a对下丘脑-垂体-卵巢轴的影响;南京鼓楼医院孙海翔教授探讨了垂体降调节与卵泡发育的同步性问题;南京医科大学第一附属医院冒韵东教授分析了低反应在超排卵与微刺激中的含义;纽约新希望生殖中心张进教授介绍了微卵巢刺激、玻璃化冷冻及冷冻胚胎移植技术;中山市博爱医院吴日然介绍了降调前后抗苗勒管激素预测COS中卵巢反应性的临床研究。
第3届2010年达菲林妇科高峰论坛举行
2010年5月13-16日,由博福-益普生公司主办的第3届2010年达菲林妇科高峰论坛在美丽的四川娥眉山如期举行。一年一度的达菲林妇科高峰论坛已顺利进入第三个年头,此次会议特邀欧洲妇科腔镜医学协会的秘书长,法国巴黎科钦大学附属医学院的Prof。Charles Chapron对“深部浸润子宫内膜异位症的治疗”作精彩演讲,与参会专家对欧洲妇科腔镜治疗子宫内膜异位症临床治疗经验广泛的交流。国内知名腔镜专家对EM/DIE腔镜手术录象作精辟的讲解,对相关病例的热烈讨论,以及GnRHa(达菲林)如何与妇科腔镜治疗的完美结合。在紧张的学习会议之余,参会专家深深的感受到了益普生公司为大家精心准备“花样年华”的晚宴。
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